HABERİNİZ OLSUN
ETİBBA DİYOR Kİ
DERDİME BİR ÇARE
TABİBAN-I CİHAN İÇÜN
BENİM ŞARKILARIM
NEDEN SAĞLIKLI VE GENÇ İNSANLAR DA AĞIR KOVİD GEÇİRİYOR
Dikkat: Yazının sonunda ek var!
***
İndependent Türkçe‘ deki yazım:
90 hatta 100 yaşın üzerinde KOVİD’i atlatanlar varken görünüşte sapasağlam olan ve bilinen hiçbir hastalığı olmayan genç erişkinlerin ağır KOVİD tabloları göstermesi ve hayatlarını kaybetmelerinde gözden kaçan veya önem verilmeyen risk faktörlerinin olması aklın ve mantığın gereğidir.
“KOVİD’ de dikkate alınması gereken yeni risk faktörleri” başlıklı makalemde şunları yazmıştım: 1
KOVİD salgınında ölenleri farklı gruplarda değerlendirmenin, bilinen klâsik risk faktörleri yanında başka risk faktörlerinin de olabileceğinin, ‘görünüşte hiçbir hastalığı olmayan kişilerin’ incelenmesinden elde edilecek bilgilerin ağır hastalık ve ölümlerin önlenmesinde çok işe yarayabileceğini düşünüyorum.
Bu altta yatan hastalıklar yanında bir de bu hastalıklara zemin hazırlayan bazılarının ‘önlenmesi imkânsız olan’ (erkek cinsiyet, ırk, etnisite, genetik varyasyonlar… gibi), bazıları ise ‘önlenmesi mümkün olan’ risk faktörleri (sigara, alkol, düşük sosyo-ekonomik tabaka, obezite… gibi) vardır.
Araştırmalar, giderek sağlıklı görünenlerin ağır hastalık geçirmeleri ve ölmelerinin altında yatan sebepleri ortaya koymaya başladı.
Science isimli bilim dergisinde yayımlanan iki araştırma bazı kişilerde mutasyonlar ve bağışıklık sistemi kusurları yüzünden ağır KOVİD tabloları oluştuğunu gösterdi.
Ağır KOVİD geçirenlerde mutasyonlar var
Bu çalışmaların biri, yaşları bir ay ile 99 arasında değişen 3’te 2’si erkek ve 3’te 1’i kadın olan ve KOVİD’e bağlı hayatı tehdit eden pnömoni tablosunda hastaneye yatırılan 659 hasta üzerinde yapıldı. 2
Bu ağır 659 hastanın ve asemptomatik veya hafif belirti gösteren 534 hastanın DNA dizilimlerinde kusurları tip I interferon üretimini veya kullanımını bozarak ağır grip veya diğer ağır viral enfeksiyonlara sebep olduğu bilinen 13 gen incelendi.
Ağır hastaların yüzde 3,5’inde bu genlerin sekizinin nadir mutasyonlar barındırdığını bulundu.
Kan örnekleri mevcut olan hastalarda, interferon seviyeleri kaybolacak kadar küçüktü. Kontrol grubunda bu mutasyonların hiçbiri yoktu.
Böylece ağır KOVİD’in altında yatan mutasyonlar ilk defa tespit edilmiş oldu ama bunların dışında daha pek çok başka mutasyonun olması elbette mümkündür.
Vücut virüse karşı ürettiği interferonlara karşı antikor üretiyor
İkinci araştırmada ise ağır KOVİD pnömonisi olan 987 hastanın en azından 101’inde (yüzde 10,2′ sinde) vücudun virüslerle mücadelesinde çok önemli olan interferon isimli proteine karşı nötralizan antikorlar olduğu gösterildi. 3
Hastalığın başlangıcında, 13 hastada interferon- ω, 36 hastada interferon- α’ nın 13 tipi ve 52 hastada ise her ikisine karşı IgG sınıfı antikorlar olduğu tespit edildi.
Az sayıda hastada diğer üç tip I interferona karşı oto-antikorlar bulundu.
Bu oto-antikorlar laboratuvar ortamında ilgili tip I interferonların KOVİD enfeksiyonunu bloke etme kabiliyetini ortadan kaldırıyorlardı.
Hastalığı asemptomatik veya hafif geçiren 663 kişinin hiçbirinde bu oto-antikorlar yoktu ve 1227 sağlıklı kişinden de sadece 4’ünde gösterilebildi.
Oto-antikorlara sahip olan hastalar 25-87 yaş aralığında idiler ve yarısı 65 yaşın üzerindeydi.
Bu hastaların 95’i de erkekti ki bu, bize KOVİD’in erkeklerde ağır seyretmesini açıklamaya da yardım ediyor.
Bu arada kadınlarda oto-immün hastalıkların daha sık olduğu dikkate alındığında erkek hastaların üstünlüğü bir sürpriz olarak görülebilir.
Bu neticelere göre, tip 1 interferon bağışıklığının hazır hatalarının kadınların en azından yüzde 2,6 ve erkeklerin yüzde 12,5’inde hayatı tehdit eden pnömoninin temelini oluşturduğu söylenebilir.
Bu araştırmalardan öğrendiklerimiz
BİR: Tip 1 interferonların KOVİD enfeksiyonunda ve ağır tabloların oluşumunda da kritik bir rolü vardır.
İKİ: Ağır KOVİD vakalarının yüzde 14’ünde interferon cevabı genetik kusurlar veya interferona saldıran oto-antikorlar yüzünden bozulmuştur. Milyonlarca insanın KOVİD’e yakalandığı hesaba katıldığında bu vakaların sayısının ne kadar çok olacağı anlaşılacaktır.
ÜÇ: Uzun zamandır başka hastalıkların tedavisinde kullanılan sentetik interferonlar bazı ağır KOVİD vakalarında faydalı olabilirler ama interferonların çalışmasını bozan mutasyonlar veya onlara saldıran antikorlar olanlarda bu tedavi bir işe yaramayacaktır.
DÖRT: Bu mutasyon ve oto-antikorlara sahip olanların önceden tespitiyle ağır KOVİD riski olan bu kişiler için çok daha sıkı korunma tedbirleri alınabilir veya bunlara aşı için öncelik tanınabilir.
BEŞ: KOVİD’den iyileştikten sonra başkalarına verilmek üzere plazmaları alınan hastalarda bu oto-antikorlar da bulunabileceği için çok dikkatli olunmalıdır. Plazma tedavisi bu durumda ölümcül de olabilir.
İnterferon nedir?
İnterferonlar, vücut hücreleri tarafından virüslerin çoğalmasını önlemek için enfeksiyonun erken döneminde üretilen proteinlerdir.
Virüs bir hücreye girip üremeye başladığında hemen bir lokal cevap başlatırlar ve hücrenin virüse saldırması için protein üretirler.
Bunlar, tabii öldürücü hücreler ve makrofajlar gibi bağışıklık hücrelerini aktive ederler, MHC antijenlerinin ekspresyonunu artırarak antijen sunumunun düzenlemesini artırırlar ve komşu hücreleri enfeksiyonla mücadeleye hazırlarlar.
İnterferonlar, virüs enfeksiyonlarında çok sık görülen ateş, kas ağrısı, halsizlik gibi belirtilerden de mesuldürler.
20’den fazla interferon geni ve proteini vardır ve tip I, tip II ve tip III olarak sınıflandırılırlar.
Gelelim neticeye
Bu iki araştırma, bazı kişilerin KOVİD’i çok ağır geçirmesi ve hayatını kaybetmesinde bazı mutasyonların veya bağışıklık sistemi kusurlarının rolü olduğunu gösteriyor.
Bu vakaların önceden tespiti ve buna göre alınacak tedbir ve uygulamalarla birçok kişinin hayatının kurtarılması mümkün olacaktır.
Kaynaklar:
1. https://www.indyturk.com/node/220601/türkiyeden-sesler/kovidde-dikkate-alınması-gereken-yeni-risk-faktörleri
2. https://science.sciencemag.org/content/early/2020/09/23/science.abd4570
3. https://science.sciencemag.org/content/early/2020/09/23/science.abd4585
***
EK 1 (7.10.2020): KOVİD’ i ağır geçirenlerin genetik şifresi çözüldü.
Dünya genelinde 50 genetik merkezi araştırmacılarından kurulan “Covid İnsan Genetiği Konsorsiyumu“nun ağır hastalar üzerinde yaptığı araştırma, kronik rahatsızlığı olmamasına rağmen yoğun bakımda tedavi görenlerin genetik yapısının, virüse karşı savaşan “tip I interferon” isimli protein grubunu üretemediğini ortaya çıkardı.
Bilim insanları, çalışma ile kimlerin ağır hasta olacağını, kimlerin ise asemptomatik şekilde hastalığı geçireceğini de artık genlere bakarak öngörebilmenin mümkün hale gelebileceğini belirtti.
Araştırmanın sonuçları, Science dergisinde yayınlanan iki makale ile bilim dünyasına duyuruldu.
Araştırma, tüm dünyadan yaklaşık 50 genetik merkezi ve yüzlerce hastanenin katılımı ile yürütüldü. Asya, Avrupa, Amerika, Avustralya ve Orta Doğu ülkelerinin yer aldığı ve “Covid İnsan Genetiği Konsorsiyumu” olarak da adlandırılan çok uluslu araştırmanın yönetim kurulu üyeliğini Bilkent Üniversitesi Fen Fakültesi Dekanı, Türkiye Bilimler Akademisi (TÜBA) Üyesi Prof. Dr. Tayfun Özçelik yaparken ana ekibin klinisyenleri arasında Sağlık Bilimleri Üniversitesinden Prof. Dr. Kadriye Kart Yaşar, Prof. Dr. Nevin Hatipoğlu, Dr. Sevtap Şenoğlu ve Dr. Şemsi Nur Karabela yer aldı.
Tayfun Özçelik, çalışmaya ilişkin AA muhabirine yaptığı açıklamada, koronavirüsün özellikle 65 yaş üstünde tehlikeli boyutlara varabildiğini, 50 yaş altındakilerde de ağır seyredebildiğini, bunun nedenini bütün dünyanın merak ettiğini dile getirdi.
Bunun için 28 ülkeden 50 genetik merkezinden ve 150’ye yakın hastanenin bir araya gelerek “Covid İnsan Genetiği Konsorsiyumu”nu oluşturduğunu bildiren Özçelik, çalışmalara Kovid-19’a yakalanmış bireylerin genlerini inceleyerek başladıklarını belirtti.
Bağışıklık sistemini oluşturan hücrelerin vücutla olan haberleşmesinde yer alan genlerde bozukluklar olabileceği hipotezinden yola çıktıklarını anlatan Özçelik, Türkiye’den 60, dünyadan 600 olmak üzere toplam 650 ağır Kovid-19 hastasının genomlarını incelediklerini anlattı.
Özçelik, bunun sonucunda hastalığa ağır yakalanan kişilerin, interferon sinyal ileti yolunda yer alan genlerinde doğuştan gelen mutasyonları tespit ettiklerini, bu nedenle de vücutta antikor oluşumunun sekteye uğradığını ortaya çıkardıklarını belirterek, şöyle devam etti:
“Hastalığı ağır geçirenlerde vücudu virüslerden koruyan ve 17 proteinden oluşan tip I interferon bulunmadığı tespit edildi. Böylece hayatı tehdit eden ağır Kovid-19 hastalığının genetik ve immünolojik nedenleri keşfedilmiş oldu.
Araştırmada, ağır Kovid-19 hastalarının yüzde 10’undan fazlasında antikorlarının virüsü değil, bağışıklık sisteminin kendisini hedeflediği ortaya çıktı. Yine ağır Kovid-19 hastalarının yaklaşık yüzde 4’ünde doğuştan gelen genetik mutasyonların olduğu gösterildi. Her iki durumda da temel mekanizmanın aynı olduğu görüldü: Şöyle ki hastalarda vücudu virüslerden koruyan ve 17 proteinden oluşan tip I interferon bulunmadığı tespit edildi. Böylece ister oto-antikorların nötralizan etkisi sonucu olsun ister mutasyona uğramış genlerin bir neticesi sonucunda gelişsin, günümüze dek yeterli düzeyde anlaşılamayan ağır Kovid-19 hastalığının moleküler yapısının bir protein grubunun eksikliğinden kaynaklandığı anlaşıldı. Böylece 20’li yaşlarda olup herhangi bir kronik hastalığı olmamasına rağmen ağır seyreden bir klinik tabloyla yoğun bakımda tedavi gören kişilerin genetik yapıları açıklığa kavuşmuş oldu. Araştırma, kadınlara oranla erkeklerin neden daha çok kaybedildiklerini de açıklar nitelikte.”
Bu araştırma ile ilk kez, yaşamı tehdit eden Kovid-19’un tip I interferon sinyal ağının bozulmasından kaynaklandığının ortaya çıktığını bildiren Özçelik, “Kimlerin ağır hasta olacağı, kimlerin ise asemptomatik şekilde hastalığı geçireceğini de artık genlere bakarak öngörebileceğiz. Bunun için tüm dünyada genetik testlerin yapılması gündeme geliyor.” dedi.
Tedavide aşının önemli olduğunu, ikinci önemli noktanın da tedavi edici ajanlar olduğunu anlatan Özçelik, şöyle konuştu:
“Şu an tedavi edici ajanlar var ama bunlar spesifik değil. Bu araştırmanın sonuçlarına göre ileri sürdüğümüz sav, interferon sinyal ileti yolunu direkt olarak uyaran beta interferon ilacının erken dönemde kullanılmaya başlanması bu hastaların çabuk iyileşmesi için anahtar niteliğinde olabilir. Çalışma bize interferon tabanlı tedavilerin gerekliliğini ve önemini göstermiş oldu.”
Konsorsiyumun her hafta toplantı yaptığına işaret eden Özçelik, “Geçen pazartesi yapılan toplantıda alınan karar, ‘şu anda dünyada Kovid tedavisi klinik incelemelerinde var olan hastalara beta interferon gibi ajanları vermeye başlayalım mı?’ yönünde. Tedavilerde etik kurul izinleri önemli bir safhayı oluşturuyor. Bu izinlerin alınmaya başlamasıyla ilgili adımlar atılmaya başlamış bulunuyor. Bu ajanların kullanılması kurtarıcı olabilir mi? Konsorsiyumun öncelikli çalışması bunun üzerine yoğunlaşmıştır.” diye konuştu.
Konsorsiyumun eş başkanlığını yürüten Rockefeller Üniversitesi öğretim üyesi Profesör Jean-Laurent Casanova ve ABD Ulusal Sağlık Enstitüsü araştırmacısı Dr. Helen Su ise “Bu araştırmanın sonunda Covid-19 moleküler temelleri en kapsamlı şekilde anlaşılan bulaşıcı hastalık haline geldi ve ağır hastaların yaklaşık yüzde 15’inde nedensel ilişki kurulmuş oldu.” bilgilerini verdi.
Kovid-19 genetiği
Özçelik’in verdiği bilgilere göre, koronavirüsün insanları farklı şekilde etkilemesinin nedeni bir bilmece gibi karmaşık bir durum. Virüs, bazı insanlarda semptom göstermiyor ve kısa sürede atlatılıyor, bazılarında birkaç gün içinde öldürücü bir tablo ile sonuçlanabiliyor.
Konsorsiyum, 2020 yılının şubat ayından itibaren binlerce Kovid-19 hastasının genetik yapısını inceleyerek klinik farklılıkların moleküler temellerini araştırmaya başladı.
Araştırmanın bir kolunda ağır zatürre ile seyreden ve yüzde 14’ü kaybedilmiş 650 Kovid-19 hastasının kan örnekleri genetik incelemeye alındı. Kontrol olarak ise hastalığı asemptomatik veya hafif geçiren 530 birey incelendi. İlk aşamada vücudun influenza virüsüne karşı yanıtında kritik öneme sahip olduğu bilinen 13 genin DNA dizisi iki grup arasında karşılaştırıldı. Bu genlerin tip I interferon yanıtını düzenleyen genler olduğu biliniyordu.
Hastalığı ağır geçiren bireylerin anlamlı bir bölümünün bu 13 gende nadir görülen mutasyonları taşıdıkları ve yüzde 3’ten fazlasının ise işlevsel bir gene sahip olmadığı kısa bir süre içinde anlaşıldı. Bunun üstüne yapılan hücre biyolojisi incelemeleri ile söz konusu hastaların, Kovid-19’a karşı tip I interferonu hiç üretmedikleri saptandı.
Doğuştan gelen bağışıklığın bir parçası olan moleküller olan interferonlar, özellikle virüslere karşı hücrenin hızlı yanıtında önemli görevler alıyorlar. İnterferon tip I yol ağını etkileyen mutasyonlara sahip insan fibroblast hücrelerinde yapılan incelemeler, bu hücrelerin koronavirüse karşı daha hassas olduklarını ve karşı gelemeyerek öldüklerini gösterdi.
Gizemli bir otoimmün hastalık
Araştırmanın bir sonraki aşamasında otoantikor üretiminin Kovid-19 için de geçerli bir senaryo olup olmadığı sorusuna yanıt arandı.
Kovid-19’a bağlı olup yaşamı tehdit edici düzeyde zatürre görülen 987 hastanın yüzde 10’undan fazlasında enfeksiyonun başlangıç aşamasında interferonlara karşı otoantikorların gelişmiş olduğu tespit edildi. Bu hastaların yüzde 95’inin erkek olduğu görüldü.
Biyokimyasal deneyler bu otoantikorların interferon tip I etkinliğini bozduğunu teyit etti. Bazı durumlarda bu otoantikorlar enfeksiyon öncesinde hastanın kanında tespit edilebilirken bazılarında bunların enfeksiyonun erken safhasında ve bağışıklık sistemi henüz bir yanıt vermemişken mevcut olduğu görüldü.
– Tedavi ile ilgili yeni yaklaşımların önü açıldı
Bu buluşlar tedavi ile ilgili yeni yaklaşımların da önünü açtı. Örneğin, kronik viral hepatit tedavisinde kullanılan iki çeşit interferon bulunduğu iyi biliniyor.
COVID İnsan Genetiği Konsorsiyumu başka interferon sinyal iletimi yol ağlarını ve Kovid-19’u ağır geçiren hastaların bağışıklık yanıtının farklı yönlerini etkileyebilecek genetik değişimleri incelemeye devam ediyor.
***
EK 2 (16.2.2021): KOVİD sebebiyle hastaneye yatırılan 172 hastanın yüzde 52’ sinde fosfolipitlere karşı oto-antikorlar (aPL) tespit edildi. Bazı fosfopipitlerin pıhtılaşmada rolleri var. Kaynak: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33139519/
***
EK 3 (16.2.2021): KOVİD sebebiyle hastaneye yatırılan 86 hastada yapılan çalışmada, ölenlerde hayatta kalanlara göre annexin A2 adı verilen proteinlere karşı oto-antikorlar tespit edildi. Bunların enfeksiyon sırasında mı geliştiği önceden de mi var oldukları bilinmiyor. Annexin A2, fibrinolizde, hücre membranı stabilizasyonunda ve akciğer küçük damarlarının bütünlüğünde rolü olan bir fosfolipittir. Annexin A2’ nin baskılanması sistemik tromboza, hücre ölümüne ve non-kardiyojenik akciğer ödemine sebep olur. Ağır KOVİD’ deki birçok bulgu annexin A2 ile açıklanabilir. Kaynak: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.12.28.20248807v1
***
EK 4 (14.1.2022): Polonya’daki Bialystok Üniversitesi liderliğinde yapılan araştırma çerçevesinde 1500 Kovid-19 hastası üzerinde 18 ay süren bir çalışma yürütüldü. Çalışma sırasında Kovid-19’u ağır geçirme riskini ikiye katlayabilen bir gen varyantı keşfedildi. Uzmanlar, bulgunun, diğer faktörlerle birlikte en fazla risk altındakilerin erken teşhisine yardım edebileceğini belirtti. Araştırmacılar, Avrupalıların yaklaşık yüzde 10’unun, Güney Asyalıların da dörtte birinden fazlasının bu varyantı taşıdığının tahmin edildiğini aktardı.
***
EK 5 (6.5.2023): Japonya’ da yapılan araştırmada, ağır Kovid tablosu gösterenlerde doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinde fonksiyon bozukluğu olabileceği ve konağın genetik geçmişinin Kovid’ e hassasiyet ve/veya hastalığın ağırlığını belirleyebileceği gösterildi.
Monositler, vasküler homeostazı koruyan ve akut enfeksiyonlarda patojenlere erken cevap veren doğuştan gelen kan hücreleridir.
Klasik monositler, ilk inflamatuar cevap için kritik öneme sahiptir. Bunlar dokuda makrofajlara farklılaşabilir ve kronik hastalığa katkıda bulunabilir.
Klasik olmayan monositler (CD14-CD16+) vasküler homeostazı korudukları için yaygın olarak anti-enflamatuar olarak görülür. Patojenlerin tanınması ve temizlenmesinde ilk savunma hattını oluştururlar.
Kaynak: https://www.nature.com/articles/s41588-023-01378-y
Makale: Innate immune cell genetic risk factors are linked to COVID-19 severity
***
