HABERİNİZ OLSUN
ETİBBA DİYOR Kİ
DERDİME BİR ÇARE
TABİBAN-I CİHAN İÇÜN
BENİM ŞARKILARIM
SPİKE-mRNA AŞILARI İLE İLGİLİ SORULAR
Dikkat: Yazının sonunda ek var!
***
Prof. Dr. Haluk Vahaboğlu‘ nun yazısı:
Spike-mRNA aşıları ile ilgili sorular:
1. mRNA aşılarının (Pfizer-Biontech/Moderna) yapısal özellikleri nelerdir?
Mevcut mRNA-temelli aşılar SARS-CoV-2 spike proteinin tam değiştirilmiş kodunu (S1 artı S2) içermektedir. Bu aşılara mRNA-temelli denmesinin sebebi aslında doğal mRNA’dan bazı yapısal farklılıklar içermesidir ve aynı zamanda kodon dizisinde de bazı değişiklikler vardır [1].
a. Uridine yerine N1-methylpseudouridine kullanılmıştır (m1Ψ) [2]
b. Spike proteinde iki amino asit modifikasyonu yapılmıştır (protein katlanmasını teşvik için)
c. Codon optimizasyonu yapılarak G-C oranları artırılmıştır.,
2. Bu özellikler neden gerekmektedir?
Doğal koşullarda yabancı mRNA immunojeniktir. Dışarıdan verildiğinde hücre mRNA’yı tanır ve yok eder. Bu modifikasyonlar (uridine yerine pseudouridine eklenmesi) hücrelerin yabancı mRNA’yı tanıyamamasını sağlamaktadır . N1-Methyl-pseudouridine ise RNase’larla yıkımını sınırlayarak mRNA’nın stabil ve uzun süre kalmasını sağlar.
3. Bu özelliklerin yaratabileceği sorunlar
a. mRNA DNA’ya entegre olabilir
mRNA retroposition adı verilen bir mekanizma ile (L1-elementi) DNA’ya eklenebilmektedir. Bu mekanizmanın efektif çalışması mRNA’nın yıkım hızına ve yapısal özelliklerine bağlı olarak değişir. BNT162b2 yapısal olarak retroposition için uygundur.
“In any case, the sequence length of BNT162b2 mRNA falls very close to the average mRNA length of parental genes, indicating that the sequence length of BNT162b2 mRNA will likely not be an obstacle to retroposition” [3].
İnsan hücresinde mRNA çok çabuk yıkılır. Buna rağmen her mRNA’nın yıkım süresi aynı değildir [4]. Stabil transcriptler daha çok retroposition aktiviteye maruz kalırlar [5]. Yani mRNA’nın stabilitesini artırmak demek onun retroposition aktivite ile DNA’ya uyum şansını artırmak demektir.
“It is important to note that these remarkable engineering achievements that improve vaccine mRNA cytosol delivery inadvertently increase the chances of vaccine mRNA retroposition” [3].
mRNA-temelli aşıların retroposition sürecine girip girmediği çalışılmamıştır.
“This implies that we urgently need experimental studies that would rigorously test for the potential retroposition of vaccine mRNAs. At present, the insertional mutagenesis safety of mRNA-based vaccines should be considered unresolved” [3].
b. Kas içine yapılan mRNA+LNP vücudun diğer bölgelerine dağılabilir
m1Ψ-mRNA+LNP kas içerisine yapıldığında kas hücrelerinin ve doku dendritik hücrelerinin enfekte (transfection) olması ancak diğer organların korunması beklenmektedir. Acaba bu beklenti doğru değildir.
“No traditional pharmacokinetic or biodistribution studies have been performed with the vaccine candidate BNT162b2” (Comirnaty, INN-COVID-19 mRNA Vaccine (nucleoside-modified) (europa.eu)) denmektedir. Yani Pfizer veya Moderna uygun pharmakokinetik ve dağılım çalışmalarını yapmamıştı. Bununla birlikte yapılan fare çalışmaları kas içine yapılan mRNA-LNP kompleksinin kas içinde kalmayıp diğer organlara en çok da karaciğere implante olduğunu göstermektedir [6].
Bunlar kadar önemli bir bilgi; m1Ψ-mRNA transfeksiyonu olanların kanında oldukça uzun bir süre (> 15 gün) spike-mRNA tespit edilebilmektedir [7]. Daha da önemlisi spike S1 ünitesi ve daha sonra da S1 artı S2 üniteleri protein olarak kanda dört ay hatta daha fazla dolaşmaktadır [8,9]. Bu bilgi mRNA’nın vücudun çeşitli bölgelerinde/hücrelerinde okunduğunu daha doğrusu vücudun çeşitli hücre tiplerinin enfekte olduğunu göstermektedir.
ACEII reseptörlerine bağlanan spike-benzeri proteinlerin insan kanında serbest dolaşımı başlı başına bir felakete işaret eder.
c. m1Ψ-mRNA ribozomlarda doğru okunamayabilir
m1Ψ-mRNA yapısında bulunan N1-methylpseudouridine ribozomlarda kodun doğru okunamamasına sebep olur. Bunun sonucunda gerçek spike proteinden çok farklı katlanma özellikleri gösteren proteinler oluşur. Daha önemlisi kimde ne uzunlukta ve hangi yapıda spike-benzeri protein oluşacağı belli değildir [10–12].
Bu değişken ve ne olacağı belli olmayan proteinler birçok autoimmün ve dejeneratif hastalıklara sebep olabilir.
Referanslar:
1. Nance KD, Meier JL. Modifications in an Emergency: The Role of N1-Methylpseudouridine in COVID-19 Vaccines. ACS Cent Sci 2021;7:748–56. doi:10.1021/acscentsci.1c00197
2 Park JW, Lagniton PNP, Liu Y, et al. mRNA vaccines for COVID-19: what, why and how. Int J Biol Sci 2021;2021:1446–60. doi:10.7150/ijbs.59233
3 Domazet-Lošo. mRNA vaccines: Why is the biology of retroposition ignored? Published Online First: 2021. doi:10.31219/osf.io/uwx32
4 Yang E, van Nimwegen E, Zavolan M, et al. Decay rates of human mRNAs: Correlation with functional characteristics and sequence attributes. Genome Res 2003;13:1863–72. doi:10.1101/gr.1272403
5 Pavlicek A, Gentles AJ, Pačes J, et al. Retroposition of processed pseudogenes: The impact of RNA stability and translational control. Trends Genet 2006;22:69–73. doi:10.1016/j.tig.2005.11.005
6 Alishetty S, Carrasco M, Paige M, et al. Novel lipid nanoparticle provides potent SARS-CoV- 2 mRNA vaccine at low dose with low local reactogenicity , high thermostability and limited systemic biodistribution. doi:10.21203/rs.3.rs-798453/v1
7 Fertig TE, Chitoiu L, Marta DS, et al. Vaccine mRNA Can Be Detected in Blood at 15 Days Post-Vaccination. Biomedicines 2022;10:1–11. doi:10.3390/biomedicines10071538
8 Bansal S, Perincheri S, Fleming T, et al. Cutting Edge: Circulating Exosomes with COVID Spike Protein Are Induced by BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) Vaccination prior to Development of Antibodies: A Novel Mechanism for Immune Activation by mRNA Vaccines. J Immunol 2021;207:2405–10. doi:10.4049/jimmunol.2100637
9 Ogata AF, Cheng C-A, Desjardins M, et al. Circulating Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Vaccine Antigen Detected in the Plasma of mRNA-1273 Vaccine Recipients. Clin Infect Dis 2021;2:2–5. doi:10.1093/cid/ciab465
10 Svitkin Y V., Gingras AC, Sonenberg N. Membrane-dependent relief of translation elongation arrest on pseudouridine- and N1-methyl-pseudouridine-modified mRNAs. Nucleic Acids Res 2022;50:7202–15. doi:10.1093/nar/gkab1241
11 Franco MK, Koutmou KS. Chemical modifications to mRNA nucleobases impact translation elongation and termination. Biophys Chem 2022;285. doi:10.1016/j.bpc.2022.106780
12 Mckernan K, Kyriakopoulos AM, Mccullough PA. Differences in Vaccine and SARS-CoV-2 Replication Derived mRNA: 2 Implications for Cell Biology and Future Disease. doi:10.31219/osf.io/bcsa6
Kaynak: https://profdrhaluk.substack.com/p/spike-mrna-aslar-ile-ilgili-sorular
***
EK 1 (21.9.2023): Sadece zerk edilen yerde kalır vücuda dağılmaz deniyordu. Anne sütüne de geçtiği gösterildi. Kanda eksozomlarda 6 ay süreyle bulunduğu zaten bilindiğine göre beklenen bir sonuç.
Our findings demonstrate that the COVID-19 vaccine mRNA is not confined to the injection site but spreads systemically and is packaged into BM EVs. However, as only trace quantities are present and a clear translational activity is absent, we believe breastfeeding post-vaccination is safe, especially 48 h after vaccination. Nevertheless, since the minimum mRNA vaccine dose to elicit an immune reaction in infants <6 months is unknown, a dialogue between a breastfeeding mother and her healthcare provider should address the benefit/risk considerations of breastfeeding in the first two days after maternal vaccination.
Makale: Biodistribution of mRNA COVID-19 vaccines in human breast milk
Kaynak: https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(23)00366-3/fulltext
***
EK 2 (6.10.2023): Aşı olarak sınıflandırılmaları sebebiyle üzerinde tam olarak çalışılmayan mRNA’ların ve bunların protein ürünlerinin yaygın ve kalıcı biyolojik dağılımı, güvenlik sorunlarını artırmaktadır.
Kaynak: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37445690/
Makale: mRNA: Vaccine or Gene Therapy? The Safety Regulatory Issues
***
EK 3 (7.11.2023): Aşı kaynaklı immün trombositopeni ve trombozda (VITT) yeni bir trombosit aktivasyon mekanizması tanımlandı.
VITT, Kovid-19 aşılarıyla ilişkili, mutat olmayan bölgelerde tromboz veya kan pıhtılaşması ve hafif ila şiddetli trombositopeni ile karakterize klinik bir sendromdur.
Trombositopeni, kan trombositleri çok düşük olduğunda ortaya çıkar ve aşırı kanamaya sebep olur.
VITT, normalde bizi enfeksiyondan koruduğu düşünülen yanlış yönlendirilmiş bir bağışıklık tepkisinden kaynaklanır.
Bu bağışıklık tepkisi trombosit faktörü 4 (PF4) adı verilen bir moleküle karşı güçlü antikorların oluşmasına yol açar.
Antikorlar ve PF4 büyük kompleksler oluşturarak trombositleri ve beyaz kan hücrelerini aktive edebilir, bu da enflamasyona ve kan pıhtılaşmasına yol açabilir.”
PF4’ün kan pıhtılaşmasını teşvik etmede önemli bir rol oynadığı ve enfeksiyonlara cevap olarak trombositler aktive olduğunda doğuştan gelen ve uyarlanabilir bağışıklıkta yer aldığı bilinmesine rağmen, PF4’ün bu sürece nasıl katkıda bulunduğu daha önce tam olarak bilinmiyordu.
Bu araştırmada, PF4’ ün trombositlerin yüzeyinde c-Mpl adı verilen bir reseptöre bağlanarak pıhtılaşmaya sebep olduğu bilinen küçük hücreleri tetiklediği belirlenmiştir.
Yüksek PF4 konsantrasyonlarının c-Mpl trombopoietin (TPO) reseptörü aracılığıyla “güçlü trombosit agregasyonunu” indüklediği ve daha düşük konsantrasyonların aynı yolla trombosit aktivasyonu olasılığını artırabildiği gösterilmiştir.
TPO reseptörü, kan trombositlerinin üretilmesinden sorumlu olan megakaryositlerin baş düzenleyicisidir.
Daha önce, antikorların kendilerinin trombositleri aktive ettiği düşünülüyordu, ancak bu araştırmada PF4’ün trombositler üzerindeki bir reseptöre bağlanabildiği ve aktivasyonlarını arttırarak pıhtı oluşma ihtimalini arttırdığı keşfedildi.
Bu süreç, yaygın olarak kullanılan bir ilaç olan ruxolitinib ile bloke edilebilir. Bunun VITT için iyi bir tedavi olabileceğini düşünmek mantıklıdır, ancak bunun trombosit aktivasyonunda daha küçük bir rol oynaması muhtemeldir.
Bununla birlikte, trombosit aktivasyonunu azaltmak için kullanabilecek başka ilaçlar da var, bu da teoride ideal bir tedavi olacaktır.”
Kaynaklar:
***
EK 4 (2.12.2023): FERHAT ARSLAN “Hocam kafamız karışık, kalp krizi, kanser, otoimmun hastalıklar hepsi de mi bu zıkkımdan? Bak dinle mesele çok boyutlu. Şimdi şuna PEG ikilemi diyorlar. Zarf biyotoksik, immun sistemi aşırı aktive ediyor ve bunu da aşmak için yeni modeller yapılıyor. Yani senin vaskülit olup kanaman, pıhtı atman bundan Yani senin yeni otoimmun hastalık geliştirmen bundan. pubs.acs.org/doi/10.1021/ac Burda yeni model zarf anlatılıyor. Onun da başka mahzurları var. Tevekkeli demiyoruz deneksiniz diye.
İşin ekonomik , siyasal boyutunu sütün etin fiyatından, ulus devletlerin yöneticilerinin 6, 66 diye diye göbek atmasından, Filistinde bebek kanı akıtılma ritüelinden anlaman lazım. Şöyle daha nasıl anlatalım?
Bana hocam ne yapalım diyenler oluyor. Kardeşim risk grubundakilerin muhtemelen benzer genetik alt yapıları vardır. Veri olmadan ne diyebiliriz? E nabız verisi, aktif saha verisi, biyoinformatikçiler harekete geçirilmeli önce aktif bir veri tabanı oluşturulmalı. O zamana kadar ek risk faktörlerinin azaltın sağlıklı beslenin.
Kaynak: https://x.com/Ferhatarslandr/status/1730984002633232553?s=20
***
