Prof. Dr. Ahmet Rasim Küçükusta

İlaç şirketleri de kendilerince haklı olarak para getirisi olabilecek türde yapay (sentetik) Apo A-1 proteinleri ile gündem oluşturuyor^[5].  Bu nedenle doğrudan insandan insana HDL transferi konusu sessizce geçiştiriliyor, yeterince tartışılmıyor. Oysa kanımız eksik olduğunda kan nakli yapılabiliyor, neden HDL nakli de yapılmasın ki?  Partikül temelinde değil, kolesterol temelinde ifade etmek gerekirse, bir insanda HDL-kolesterol düzeyi düşükse, neden HDL-kolesterol verip durumu düzeltmiyoruz?

****

Bu tip araştırmalarda  araştırmacılarımızın doğrudan insandan insana HDL partikülü (tüm komponentleriyle birlikte) transferini düşünmesi bizce yerinde olacaktır. Kısaca, partikül temelli değil, kolesterol temelli olarak sıkça söylendiği gibi iyi olarak tanımladığımız HDL-kolesterol de böylelikle yükselecektir.

Önceleri araştırmacılar nedense HDL partikülünün sahip olduğu kolesterolün, toplam kolesterolü (total kolesterolü) yükselteceğinden korktular.  Çünkü araştırmacıların çoğunluğu kandaki kolesterol yüksekliğinin fazla üretimden, kolesterol sentezinden kaynaklandığını düşünüyorlardı.

Elbette bu düşünce bize göre  bir yanılgı olsa da, hala kolesterol yüksekliğinin hücre içi senteze bağlı olduğunu düşünenler maalesef çoğunlukta. Bazıları ise hala hücresel kolesterol sentezi anlamında, kandaki kolesterolü yükselten genleri aramakla meşgul ve bu genetik araştırmalar bize göre hayalden başka bir şey değil. Bir diğer yanılgı HDL partikülünden LDL partikülüne kolesterol esterleri aktarılınca LDL kolesterol düzeyinin yükseleceği yanılgısı.

Şimdi detaylara geçebiliriz!

Bazı araştırmacılar HDL partikülünün lipidlerinden ayrışmış şekli olan bir taşıyıcı proteini, yani yapay apo A-1 veya Milano  apo A-1 transferiyle kandaki HDL partiküllerini yükseltilebileceğini varsaydılar. Bütün bir partikül yerine, sadece apo A-1 transferi üzerine yoğunlaştılar: Şayet apo A-1 eksikliğine bağlı bir hastalığa  (aalfalipoproteinemia veya hypo alfalipoproteinemia) bir sorun olsaydı belki sadece apo A-1 transferi sorunları çözebilir, böylece HDL metabolizması düzene girebilir ve buna bir biyolog olarak da itirazım olamazdı.

Fakat bize göre farklı tanımlamalarla olsa da HDL partikülünün yapısında bulunan sadece apo A-1 transferi sorunu asla çözmezdi.

Gerçekte HDL partikülü, apo A-1 yanında tüm var olan tüm içeriği (kolesterol, fosfolipit, trigliserit vs) ile birlikte bir bütündür. Şayet  HDL partikül düzeyi bir insanda eksikse, transfüzyonla HDL yükseltmek isteniyorsa HDL partikül bileşenleri parça parça değil,  bir bütün halinde verilmelidir.

Unutmamamız gereken nokta şu: HDL  partikülü, LDL’nin tam tersine kan dolaşımında oluşan bir partiküldür ve nihai fonksiyonu, LDL partikülüne kolesterol esterleri vermek, LDL’nin bu yolla karaciğerde metabolize olmasına yardımcı olmaktır. Yani LDL metabolizmasına yardımcı olmayacak, okside LDL veya small LDL’yi normalleştirmeyecek bir HDL mekanizmasının organizmada için hiç bir anlamı yoktur.

Bu durumda, bazı genetik faktörleri dikkate almadığınızda, HDL’nin (veya HDL-kolesterolün) normal değerde olması iki faktöre bağlıydır: 1) Kanda sürekli apo A-1 bulunacak 2) Kanda apo A-1 ile etkileşime girecek, HDL partikül oluşumuna yardımcı olacak kolesterol esterleri, trigliseriler ve fosfolipitler olacak, başka türlü HDL partikülü kan dolaşımında asla oluşamaz.

Kısaca kan dolaşımından yeterli lipit bulunamazsa apo A-1 tek başına asla olgun fonksiyonel bir HDL partikülü oluşturamaz. Kanda LDL partiküllerinin küçülmemesi (veya okside olmaması), dolaylı olarak total kolesterolün kanda normal olmasını gerektirir. Araştırmacılardan kimse şu an için fark etmiyor olsa da LDL partiküllerinin normalleşmesi, mutlak bir şekilde HDL partiküllerine ve HDL’den LDL partiküllerine gelecek kolesterol esterlerine bağlıdır.

Daha önce defalarca  yazdığımız gibi HDL partikülünün en önemli fonksiyonlarından biri, kötü partikül dediğimiz LDL partikülüne kolesterol ve kolesterol esterleri transfer etmesidir. İyi olarak nitelendirilen HDL partikülü, kötü dediğimiz LDL partikülüne kolesterol ve kolesterol esterleri (CETP yardımıyla) verdiği zaman HDL partikülü,  partikül olarak kendi metabolizmasını tamamlamış^[6] olur, LDL partikülleri de oksidasyondan kurtulur ve küçük LDL (small LDL) formu ortadan kalkar. (bkz şekil)

*****

Peki HDL partikülü, LDL partikülüne kolesterol ve kolesterol esterleri vermezse ne olur?

Tek kelime ile bu bir başka^[7] bir facia olur! Nitekim bunu (CETP inhibitörleri) yapmaya çalışan zeki (?) adamlarımız  maalesef  var. İlaç şirketleri LDL partikülüne HDL tarafından aktarılan kolesterol ve kolesterol esterlerini engellemek istemişti. Böylece, LDL ye HDL’ye kolesterol esterleri aktarılmadığı için hem HDL değeri sürekli yüksek kalacak, hem de (kendi düşüncelerine göre) LDL partikülünde kolesterol miktarı azalacaktı.

Fakat düşündükleri gibi olmadı. Araştırmacılar bir ilaç şirketiyle birlikte HDL den LDL partikülüne kolesterol esterlerini aktaran bir proteinin (CETP) çalışmasını bloke ettiler, ilacın deneme aşamasında bir çok insanın da ölümüne neden oldular ve ilacı piyasadan çektiler. Fakat hala ısrarla aynı fonksiyonu olan (CETP inhibitörleri) ilaçlar üzerinde çalışıyorlar^[8]. Yani HDL partikülünden kolesterol aktarımını engellediklerinde durumu düzeltebileceklerini sanıyorlar…

Oysa herhangi bir nedenle kolesterol esterlerini LDL partikülüne aktaramayan bir HDL partikülü artık fonksiyonel bir partikül değildir, bunu bir türlü göremediler!

Tek başına kanda HDL partikülün aşırı ve normal dışı yüksekliği, HDL partiküllerinden LDL partiküllerine kolesterol ve kolesterol esterleri aktaramadığını da dolaylı olarak gösterir. Kısaca herhangi bir nedenle (CETP eksikliği veya mutasyonu)  HDL partikülünden LDL partikülüne kolesterol esterleri  transferi yoksa^[9] bu durum da memeli canlılar için bir risk^[10] oluşturur.

Bu durum bilindiği halde HDL’den LDL’ye kolesterol ve kolesterol transferini engellemek, tıp bilimcilerinin ciddi bir yanılgısı veya bilimsel düşünceye ihanetidir. ( Bu durumu bizim araştırmacılarımızdan ilk fark edenlerin de Prof. Dr Altan Onat ve arkadaşları olduğunu hatırlamak ve hatırlatmak gerekir. Aşırı HDL partikül çokluğu da risktir. Kısaca HDL kolesterolü yükseltmek^[11] adına (dalcetrapib, torcetrapib gibi ilaçlarla) yapacağınız her müdahale, gerçekte zararlıdır ve kokusu sonra mutlaka bir şekilde çıkar.

HDL partiküllerine dışarıdan ilaçlarla yapılacak bir müdahale hiçbir şekilde LDL partikülüne kolesterol esterleri aktarımını engellememesi gerekir. HDL partikülüne yapılan her müdahale, LDL ye yapılmış sayılır aslında. Böyle bir durumda, gerçekte LDL partikülünün okside (veya küçük) kalmasına yardım ve yataklık etmiş olursunuz o kadar! Dalcetrapib, torcetrapib gibi CETP inhibisyonuna dayalı araştırmaların işte bu nedenle içi boştur ve metabolizma gerçeğinden ve bilimsel mantıktan son derece uzaktır.

Asla unutulmaması gereken nokta şudur: HDL partiküllerinin temel metabolik fonksiyonlarından en  önemlisi, LDL partiküllerine kolesterol ve kolesterol esterleri verebilmektir. Yoksa HDL partikül çokluğu, sadece matematiksel/niceliksel bir çokluk olarak kaldığında, LDL partikülüne kolesterol aktarmadığında HDL’nin de hiçbir anlamı yoktur!

********

Bilimin şaşırtıcı olması her zaman hoşuma gitmiştir. Kan lipoproteinlerinin (lipit-protein) büyük bileşenlerinin (major komponentler) bir matematiksel denklemde topladığımda^[12] elde ettiğim sonuçlar benim açımdan oldukça şaşırtıcıydı. Elbette, partikül bazında bazı lipoproteinlerin (HDL, LDL, VLDL vs) küçüldüğü önceden ayrı ayrı da olsa biliniyordu. Fakat biz (toplam olarak) bütün partiküllerdeki bu küçülmeyi tek bir matematiksel formülde görüyorduk, ya biz gördüğümüzü başkalarına yıllarca anlatamadık veya onlar nedense anlamak istemediler.

Fiziksel anlatımla partiküllerin küçülmesi (small LDL vb) veya kimyasal anlatımla partiküllerin okside olması (okside LDL) gerçekten de önemli bir bulguydu. Bize göre HDL partikülünden gelmesi gerekenler (kolesterol esterleri vs) LDL partiküllerine yeterince gelmiyordu[13] yani kanda HDL azalıyor-azalmak zorunda kalıyordu.

Partiküller çeşitli gerekçelerle  küçüldüğünde ve/veya okside olduğunda^[14], partiküllerde lipit bileşenleri (fosfolipit, yağ asitleri, kolesterol esterleri vs) bizim elde ettiğimiz matematiksel formüle göre partikül bazında mutlaka yetersiz kalıyordu. Buna bağlı olarak, LDL partikülleri metabolize edilemiyor ve kanda durmadan ve sürekli olarak birikiyordu, biriken partiküller üzerinde de kolesterol ölçümü yüksek çıkıyordu. Yüksekliğin gerçek nedenini kavrayamayanlar da hemen ilaç veriyorlardı…

İlk olarak aşılması gereken en önemli paradokslardan biri partiküllerdeki küçülmenin temel nedeniydi. Araştırdığımız kadarıyla hiç kimse, partikül küçülmesini bilmesine rağmen, bu durumun nedenini sorgulama ihtiyacı duymamıştı. Teorik olarak partiküller küçülüyorsa, normale göre küçülen partikül yapısında bazı bileşenlerin eksik ya da yetersiz olması gerekiyordu.

Çünkü partiküller yaşla birlikte genel anlamda yaşlanmanın (gerontolojik) bir sonucu olarak küçülüyorsa ve okside oluyorlarsa, apo B-100 dışında kalan partikül bileşenlerini oluşturan büyük elemanlardan (apo A-1, kolesterol, trigliserit, fosfolipit) en az biri azalmak zorundaydı. Başka türlü partiküllerde küçülme matematiksel ve fiziksel olarak asla  gerçekleşemezdi.

Bu durumu günümüzde de hala dikkate almayan, küçülen partiküllerdeki molekül eksikliklinin ne ya da neler olduğunu sorgulamayan birçok yayın bulmak^[15] hala mümkün. Yaptıkları sadece determinist bir durum tespiti, olguların nedenini (causality) sorgulama ihtiyacını hala duymuyorlar ve bilim yaptıklarını düşünüyorlar.

Biz okside (veya small) LDL partiküllerinde bir şeylerin yapısal anlamda eksik olduğunu, bu nedenle partiküllerin kanda biriktiğini biliyoruz. Daha da önemlisi bize göre LDL partiküllerindeki kolesterol miktarı partikül temelinde yüksek değil, tam tersine LDL’de partikül bazında kolesterol molekülleri veya bazı moleküller eksik. Bu nedenle kandaki partiküller küçülmüş ve kanda birikmek zorunda kalmış. Biriken partiküllerdeki kolesterolü ölçtüğünüzde de kolesterol yüksek gibi görünecek elbette!

Lipoprotein metabolizması açısından bakıldığında, bu kaotik durum normal şartlarda HDL partikülleri ile aşılabilirdi, fakat HDL partikülünün kolesterol aktaracak durumda olması gerekir. Aksi halde bu insanlarda HDL de düşük kalır yani LDL partiküllerine yeterince kolesterol esterleri transfer edemiyorsa, okside LDL partikülleri kanda sürekli artar ve kısır bir döngü oluşuyordu.

Kısır döngü neden oluştu?

Bizce HDL partikülü yeterli miktarda değildi, partiküller küçüktü! Yani HDL partiküllerinde yeterli lipit/kolesterol yoktu, bu nedenle LDL partiküllerine yeterince kolesterol esterleri transfer edemiyor, LDL partikülleri de kanda birikiyordu. Ve kanda biriken partiküller üzerindeki total kolesterol ölçüldüğünde de yüksek çıktı. İşte size tıp tarihe geçecek yanılgının basit anlatımı..

Güncel  tedavi yöntemi ise kolesterol düşürücü ilaç veriyor,hücre içinde kolesterol oluşumunu engelliyordu. Oysa bizim açımızdan ise ilaç kullanmanın mantığı, sorumsuz bir mantıksızlığa dönüşmüş ve bu mantık bizce çoktan çöpe gitmişti.

Lipoprotein metabolizması bazı noktaların anlaşılması için gerçekten önemliydi!

Dikkatli bakın: HDL partiküllerinden LDL partiküllerine kolesterol transferi yeterince gerçekleşseydi, LDL partikülleri küçülmeyecek, farklı bir deyimle okside olmayacak, kanda birikmeyecek ve böyle bir durumda kanda total kolesterol yüksek çıkmayacaktı.

Söz konusu kandaki kolesterol yüksekliği hücresel üretim kaynaklı değildi, birikim kaynaklıydı!

Daha da önemlisi, küçülen partiküllerin normal boyutlarına ulaşması, tekrar kullanılabilir duruma geçmesi ‘taş devri diyeti’ ya da ‘karatay diyeti’ ile bu pekala mümkün olabilirdi^[16]. Her şeyden önce, kandaki kolesterol ya da trigliserit yüksekliğine bağlı önerilen yağsız-kolesterolsüz  diyetlerin ortadan kaldırılması, bu tabunun yıkılması gerekiyordu.

Bazılarının söz konusu diyetleri suçlamaları ise  benim açıma göre büyük haksızlıktı.  Çünkü partikül düzeyinde, partiküllerin içeriğinde lipit bileşenleri zaten eksikti. Beslenme ile her zaman olmasa da, büyük çoğunlukla bu diyetler partikülleri normalleştiriyor ve kolesterol, trigliserid düzeyleri azalıyordu.

****

Konuyu dağıtmadan, biz yine HDL transferi konusuna dönelim, son günlerde HDL partikülü transferi yeniden gündeme^[17] geldi demiştik. Bizimkiler yine bize bağırabilir diye şimdiden söylüyorum, insandan insana HDL transferi (veya HDL kolesterol transferi) mümkün! Yani HDL kolesterolü düşük birine, HDL kolesterol transfer edilebilir!

‘HDL ve bütün  partiküller, sizler farkında olmadan şu an bile transfer ediliyor’ dersem şaşırmazsınız umarım!

Kan transferi var, plazma transferi var, serum transferi var ve gayet güzel de yapılıyorlar.  İhtiyaç oluştuğunda hayat kurtarıyor. Çünkü insanda herhangi bir nedende azalan molekülsel ve fiziksel maddeleri tamamlıyorlar. Bu işlemler size aynı zamanda lipoprotein partikül transferinin de yapıldığını zaten göstermiyor mu sizce? HDL kolesterolüm düşük diyorsanız, buyurun transfer yöntemini kullanın, ama bu yöntemde ilaç şirketleri kazanamaz!

Kanda HDL partiküllerinin düşük olması, organizmanın HDL ihtiyacını göstermiyor mu? Kan yetersiz olduğunda kan transferi yapılabiliyor, HDL partikülleri yetersiz ise pekala HDL transferi de olabilir. Sadece kafamızdaki bizleri bağlayan zincirlerimizden kurtulmamız yeterli. Böyle bir durumda okside LDL (veya small LDL) durumu da ortadan kalkar, LDL partikülleri metabolize olur[18] ve total kolesterol pekala düşebilir!

‘Bana kan ya da plazma verdiniz, kolesterolüm yükseldi’ diye şimdiye kadar hiç şikayet gördünüz mü? Bu işi daha anlaşılır bir şekilde yapmak, HDL partiküllerini ayırmak için iyi bir santrifüje ihtiyacınız var! Gerisi biraz formalite ve hesap, kitap işi[19]. Kurallar ise normal transfüzyon kurallarının yanına ek olarak oldukça basit:

1) Doğuştan genetik hastalığı (homozigot kolesterol yüksekliği) olanlara bu işlem yapılamaz.

2) HDL düzeyi yüksekse, LDL düzeyi düşük-yüksek farketmez bu işlem yapılamaz. (CETP bozukluğu)

3) Kan plazması yoluyla HDL partikül transferi yapılacak kişinin, HDL’sinin düşük, LDL’sinin de mutlaka yüksek olması yeterli..

Merak etmeyin, doğuştan genetik bir rahatsızlık yoksa, HDL partikül transferiyle ne LDL kolesterolünüzün ne de  total kolesterolünüzün yükseleceğini hiç sanmıyorum!

HDL transferiyle total kolesterolün yükseleceğini düşünenler ise fena yanılıyorlar!

Mevlüt Durmuş

Uzm. Biyolog

www.kolesterolmasallar.blogspot.com

22 Mayıs 2013

KAYNAK VE DİPNOTLAR

[1] http://www.news-medical.net/news/20121106/Intravenous-infusion-of-HDL-cholesterol-could-reduce-risk-of-subsequent-heart-attack.aspx (Intravenous infusion of HDL cholesterol could reduce risk of subsequent heart attack)

[2] M.Durmuş (2007). Manifesto: Çarmıha gerilen molekül ve modern bilimin kolesterol masalları. Platin Yayınları. Ankara.

[3] Shah PK. (2007). Apolipoprotein A-I/HDL infusion therapy for plaque stabilization-regression: a novel therapeutic approach. Curr Pharm Des. 2007;13(10):1031-8. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17430166 abstr)

[4]  Sean Marrache. Shanta Dhar(2013). Biodegradable synthetic high-density lipoprotein nanoparticles for atherosclerosis. PNAS May 13, 2013.    (http://www.pnas.org/content/early/2013/05/09/1301929110)

[5]   Hirano K et al (1997) Genetic cholesteryl ester transfer protein deficiency is extremely frequent in the Omagari area of Japan. Marked hyperalphalipoproteinemia caused by CETP gene mutation is not associated with longevity. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997 Jun;17(6):1053-9.  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23459406

[6] http://kolesterolmasallar.blogspot.com/2009/12/iyi-kolesterol-hdl-kolesterol-nasl-kotu.html

[7] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9194754

[8] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23658137

[9] Birgit Agerholm-Larsen et al (2000). Elevated HDL Cholesterol Is a Risk Factor for Ischemic Heart Disease in White Women When Caused by a Common Mutation in the Cholesteryl Ester Transfer Protein Gene. Circulation; 101: 1907

[10] Birgit Agerholm-Larsen et al (2000). Elevated HDL Cholesterol Is a Risk Factor for Ischemic Heart Disease in White Women When Caused by a Common Mutation in the Cholesteryl Ester Transfer Protein Gene. Circulation; 101: 1907.

[11] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10998455

[12] M.Durmuş (2003) Kolesteroldeki  Kaos, Nobel Yayınevi, Ankara

[13] LDL partikülleri karaciğerden eksik kolesterol ile yükleniyor olması, HDL partikülünün işini zorlaştırıyor da olabilir. Bkz: Kolesterol ve Akıl Oyunları, Hayy Kitap, 2009

[14] http://kolesterolmasallar.blogspot.com/2013/04/kolesterolden-okside-olmus-oykuler.html

[15] Toth PP. (2013). Insulin Resistance, Small LDL Particles, and Risk for Atherosclerotic Disease. Curr Vasc Pharmacol. 2013 Apr 25. [Epub ahead of print] (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23627975 abst)

[16] İşte bu nedenle Prof. Dr Ahmet Aydın’ın ‘Taş Devri Diyeti’ ve Prof. Dr Canan Karatay’ın ‘Karatay Diyeti’ önemliydi. Bu yağ kısıtlaması olmayan diyetler kolesterol ve trigliserit düzeyini düşürüyor, deneyenler kendi beyanlarıyla bunu ortaya koyuyor fakat TKD nedense ikna olmuyordu. Bu diyetler büyük çoğunlukla amacına ulaşıyordu.

[17] http://www.news-medical.net/news/20121106/Intravenous-infusion-of-HDL-cholesterol-could-reduce-risk-of-subsequent-heart-attack.aspx

[18] Aksi halde lipoprotein metabolizmasına ait var olan bütün teoriler yanlış demektir.

[19] Bu işi araştırmak isteyen araştırmacılara seve seve yardımcı olurum.