Prof. Dr. Ahmet Rasim Küçükusta

EK 1 (21.10.2020): Kovid-19 insan hücrelerini etkili biçimde enfekte etmek için bir reseptör kullanıyor.

***

KOVİD ETKENİNİN S PROTEİNİ DİĞER KORONAVİRÜSLERİN DEĞİL İNSAN VE FARENİNKİNE BENZİYOR

SARS-CoV-2 ve memeli türleri arasındaki peptit paylaşımının karşılaştırmalı olarak analiz edildiği önemli bir araştırma yayınlandı.

COVİD-19 kapsamına giren çok sayıda hastalık tablolarının virüs ve insan proteinleri arasındaki moleküler benzerlik (molecular mimicry) olayından kaynaklanması muhtemeldir.

Bir enfeksiyonu takiben, patojenle ortak peptit dizileri (veya yapıları) olan insan proteinlerinin çapraz reaksiyonu zararlı oto-immün patolojilere yol açabilir.

Buna göre, COVİD-19 enfeksiyonu ile ilişkili akciğer ve hava yolu disfonksiyonları, koronavirüs S glikoproteini ile alveoler akciğer yüzey aktif madde proteinleri arasında ortak peptitlerin olmasıyla açıklanabilir.

Bu tezi destekleyen birçok yayın vardır.

Asıl ilgi çekici olan da dolaşımdaki “soğuk algınlığı” koronavirüsleri ve SARS-CoV-2 arasında çapraz reaktif T hücreler olduğunun tanımlanmasıdır.

SARS-CoV-2 ve insan proteinleri arasındaki moleküler benzerliğin COVİD-19’ a katkıda bulunduğu veya buna sebep olduğu doğruysa, o zaman virüse karşı farklı moleküler benzerliğin farklı seviyeleri ve modelleri çeşitli hayvan türlerini karakterize etmelidir.

Hakikaten de evcil hayvanların, mesela köpek ve kedilerin virüsü aktarabileceğini veya bunlarda virüsle ilişkili hastalık gelişebileceğini gösteren çok az veri mevcuttur.

Genel olarak, şu anda, enfekte olmuş evcil hayvanların insan veya diğer evcil hayvanlar için KOVİD enfeksiyonu kaynağı olduğuna dair hiçbir delil olmadığı konusunda fikir birliği devam etmektedir.

Bu mantığa dayanarak ve sekans probları olarak heksa- ve heptapeptitleri kullanarak SARS-CoV-2 sivri glikoproteini ile memeli proteomları arasındaki peptit örtüşmesi analiz edildi.

Elde edilen neticeler:

BİR: SARS-CoV-2 S glikoproteini ve insan proteinleri arasında büyük bir heptapeptid paylaşımı mevcuttur.

Bu tür bir peptit ortaklığı, matematiksel açıdan beklenmedik ve hemen hemen imkânsızdır çünkü sadece bir heptapeptidin iki proteinde görülme ihtimali ~ 20⁻⁷‘ye (veya 1,280,000,000’ de 1) eşittir.

Benzer şekilde, sadece bir heksapeptidin iki proteinde oluşma ihtimali 20⁻⁶ ya (veya 64.000.000’de 1) eşit olduğundan sıfıra yakındır.

İKİ: Yalnızca fare proteomu ile ve daha az ölçüde sıçan proteomu ile paylaşılan viral peptid insan proteinlerindekiyle uyumlu idi.

ÜÇ: Evcil hayvanlar, tavşan ve çalışmada analiz edilen üç primatın peptit ortaklıkları yoktu veya çok azdı.

DÖRT: Aynı şekilde, viral kontroller olarak kullanılan üç insan koronavirüs HKU1, 229E ve OC43’ün proteomları, S glikoprotein ile ortak peptide sahip değildi veya sadece birkaç peptide sahipti.

Bu bağlamda, SARS-CoV-2 S glikoproteininin, koronavirüs “kuzenleri” nden çok, fenetik olarak insan ve farelere benzediği görülmektedir.

Bu çalışma, virüsün ana antijeni olan SARS-CoV-2 S glikoproteininin memeli proteomları ile heksa ve heptapeptit paylaşımını tam olarak göstermektedir.

SARS-CoV-2 enfeksiyonunu takiben patolojik sonuçlara maruz kalan insanlarda ve farelerde büyük bir peptit ortaklığı mevcuttur.

Buna karşılık, SARS-CoV-2 ile enfekte olduktan sonra majör patolojik sekelleri olmayan memelilerde hiç veya en az sayıda ortak peptid bulunur.

Bu veriler, SARS-CoV-2 ile ilişkili hastalıklara katkıda bulunabilecek veya bunlara sebep olabilecek potansiyel bir mekanizma olarak moleküler benzerlik için tartışılmaz bir delik gibi görünmektedir.

Bu çalışma, anti-patojen aşıların formülasyonu / doğrulanması sırasında preklinik çalışmalarda kullanılacak laboratuvar hayvanlarının seçimine özel önem verilmesi gerektiğini göstermektedir.

SARS-CoV-2 spike glikoproteininin primat proteinlerine karşı en düşük sekans benzerliği seviyesi göz önüne alındığında, primatları hayvan modelleri olarak kullanan çalışmalarda elde edilen sonuçlar, yani rhesus makağı güvenilir olmayacaktır.

Çünkü paylaşılan sekansların yokluğunda çapraz reaktivite ve ilgili oto-immünitenin ortaya çıkışını doğrulamak imkânsızdır.

Cynomolgus makaklarının SARS-CoV enfeksiyonu, yetişkin insan SARS vakalarının çoğunda görülen ağır hastalığa sebep olmuyor.

Aslında hem rhesus hem de cynomolgus makaklarının SARS-CoV ile enfekte olduğu bir çalışmada klinik hastalık belirtisi veya belirgin akciğer patolojisi görülmedi ve araştırmacılar “makak modeli, SARS çalışmalarında ve tedavilerin değerlendirilmesinde sınırlı bir kullanıma sahiptir” görüşünü paylaştılar.

Başka bir çalışmada da “rhesus, cynomolgus ve Afrika Yeşil maymunlarına intranazal ve intratrakeal olarak uygulanan SARS-CoV’ nin solunum yollarında ürediği ancak hastalığa yol açmadığı” tespit edildi.

Koronavirüslerin uzun zamandır kedilerin (FeCoV), köpeklerin (CaCoV), sığırların (BCoV) ve domuzların enterik patojenleri olduğu bilinmektedir ama koronavirüsler evcil hayvanlar ve sığırlar için patojenik görünmüyor.

Gerçekten de SARS-CoV-2 kaynaklı patolojilere karşı kıt veya sıfır duyarlılık, Amerikan Veteriner Hekimler Birliği’ nin birebir beyan ettiği gibi onaylanmıştır:

“Dünya Sağlık Örgütü’nün 11 Mart’ta küresel bir pandemi ilan etmesini izleyen ilk on iki haftayı içeren COVID-19 salgınının ilk beş ayında (1 Ocak – 8 Haziran 2020), 20’den az evcil hayvanda pozitif test bulundu”.

Oysa 8 Haziran itibarıyla COVID-19 ile teyit edilen kişi sayısı dünya genelinde 7 milyonu ve Amerika Birleşik Devletleri’nde 1,9 milyonu aşmıştı.

Netice olarak eldeki veriler ışığında ve yaşlanma ve sağlık durumu gibi duyarlılık parametreleri göz önüne alındığında, insanlarda kullanılacak anti-SARS-CoV-2 spike glikoprotein aşısını test etmek için yalnızca yaşlı fareler doğru bir hayvan modeli gibi görünmektedir.

Son olarak, bu çalışma, yalnızca patojenlere özgü olan ve insan proteomunda bulunmayan minimal bağışıklık belirleyicilere dayanan aşıların güvenli ve etkili aşılar olasılığını sunabileceği kavramını bir kez daha yinelemektedir.

Gelelim neticeye

BİR: SARS-CoV-2’ nin S proteini, soğuk algınlığına sebep olan koronavirüslerinkine değil insan ve farenin proteinlerine benziyor.

İKİ: SARS-CoV-2’ nin insanlarda neden farklı hastalık tablolarına ve oto-immüniteye yol açtığının bir izahı yapılmış oluyor.

ÜÇ: SARS-CoV-2’ nin neden evcil hayvanlarda çok nadir hastalık yaptığını anlayabiliyoruz.

DÖRT: COVİD-19 aşı çalışmalarında en iyi neticeler yaşlı farelerde yapılan deneylerden elde edilebilir.

BEŞ: COVİD-19 için makaklar üzerinde yapılan araştırmaların kıymeti yoktur.

Titel: Molecular mimicry between SARS-CoV-2 spike glycoprotein and mammalian proteomes: implications for the vaccine

Kaynak: https://link.springer.com/article/10.1007/s12026-020-09152-6

***

EK 1 (21.10.2020): Kovid-19 insan hücrelerini etkili biçimde enfekte etmek için bir reseptör kullanıyor. 

NewsMedicalLifeSciences sitesinin haberine göre keşif, Münih Teknik Üniversitesinde görevli Mika Simons liderliğindeki nörologlar ve Helsinki Üniversitesinden virolog Giuseppe Balistreri öncülüğünde yapıldı. 

Balistreri’nin ekibi, SARS-CoV-2‘nin (Kovid-19), 2003 yılında patlak veren salgının başrol oyuncusu SARS-CoV (SARS) ile aynı reseptörü, yani ACE2’yi kullanırken nasıl böyle farklı biçimde yayılım gösterdiğine odaklandı.

Bu farklılığın nedenini çözmek isteyen bilim insanları, viral yüzey proteinlerini, bir diğer deyişle virüsün sivri uçlarını inceledi.

Balistreri, “eski akrabasıyla kıyaslandığında yeni tip koronavirüsün, yüzey proteinlerine ‘fazladan bir parça’ katmış olduğunu, bu parçanın, Ebola, HIV ve kuş gribinin çok patojenik türleri dahil birçok yıkıcı insan virüsünde bulunduğunu” açıkladı.

Bu bulgudan yola çıkan bilim insanları, Fin biyokimya Profesörü Ari Helenius ve Estonya’da Tartu Üniversitesinde görevli kanser biyoloğu Profesör Tambet Teesalu iş birliğinde SARS-CoV-2’deki bu fazladan parçanın, solunum yolu, damarlar ve sinirlerde bol miktarda bulunan neuropilin-1 reseptörüne bağlanabildiğini ortaya koydu.

Bu keşif doğrultusunda çalışma yürüten uluslararası ekip, neuropilin-1’i antikorlarla bloke etti ve laboratuvar hücre kültürlerinde enfeksiyonu önemli ölçüde azaltmayı başardı.

Balistreri, “ACE2’yi hücreye girişi sağlayan bir kapı gibi düşünürseniz, bu durumda neuropilin-1 virüsü o kapıya yönlendiren faktör olabilir. ACE2, birçok hücrede çok düşük seviyelerde dışa vurulur. Bu nedenle virüsün kapıları bulması kolay değildir. Neuropilin-1 gibi diğer faktörler de virüsün kapıyı bulmasına yardım edebilir.” değerlendirmesini yaptı.

Kaynak: https://www.aa.com.tr/tr/koronavirus/kovid-19-insan-hucrelerini-etkili-bicimde-enfekte-etmek-icin-bir-reseptor-kullaniyor/2014069

Yazı için 1 yorum yapılmış:

1. Zeynep dedi ki:

   18 Ekim 2020, 23:35

   Bir şey anlayamadık

Siz de yorumunuzu paylaşın: