Prof. Dr. Ahmet Rasim Küçükusta

Araştırmanın özeti

Meme kanseri için kemoterapi uygulanan bazı hastalarda akciğer metastazlarının kemoterapi almayan hastalara göre daha fazla görüldüğü bilinir.

Bu araştırma da kemoterapinin metastazları artırıp artırmadığını ve artırıyorsa bunun mekanizmasını ortaya koymak ve bunun nasıl önlenebileceğini belirlemek için düşünülmüş.

Meme kanseri, ilk tedaviden sonra primer tümör tamamen gerilese bile, genellikle uzak organlarda nüksedebilir.

Metastazı olmayan hayvanlarda, sistemik kemoterapi ile hedeflenemeyen,  uykuda ve kalıcı yaygın tümör hücreleri (Disseminated Tumor Cells – DTC’ler) olduğu gözlemlenmiştir.

Uzak organlardaki uykuda olan DTC’ lerin uyanmasının, asemptomatik dönemden sonra metastatik nükse yol açtığı öngörülmüştür. Ancak, böyle bir uyanışa dair doğrudan delil bulunmamaktadır ve kemoterapinin halihazırda uykuda olan DTC’ leri tam olarak nasıl etkileyebileceği belirsizdir.

Araştırma, akciğerde yıllarca bölünmeden beklemekte olan, uyku halindeki tümör hücrelerinin nasıl “uyanarak” tekrar çoğalmaya başlayabileceğini inceliyor.

Araştırmacılar, DTC’lerin uyanışını doğrudan gözlemleme imkânı sağlayan “DormTracer” adında yenilikçi bir genetik izleme sistemi geliştiriyor. 

Bu sistem, p27 adlı bir hücresel sinyal molekülüne dayanan ve mCherry adlı bir floresan protein ile işaretleme yaparak, daha önce uyku haline geçen hücrelerin yeniden aktif olup olmadığını takip edebiliyor.

Klinik olarak kullanılan kemoterapi ilaçları (mesela doxorubisin ve sisplatin), doğrudan kanser hücrelerini hedeflemek yerine akciğerdeki çevre dokularda (özellikle fibroblastlarda) yaşlanma (senesans) etkisi yaratıyor.

Bu hücreler DNA hasarı sonrası senescent-associated secretory phenotype (SASP) adı verilen iltihabi sitokinler, büyüme faktörleri ve proteazlar salgılar. Bu mikroçevresel değişiklik, bağışıklık hücrelerini (özellikle nötrofilleri) bölgeye çeker.

SASP ile aktive olmuş fibroblastlar ve stromal hücreler, nötrofilleri aktive ederek NET üretimine yol açabilir.

NET’ler, metastatik kanser hücrelerinin “yakalanmasına” değil tam tersine onların uyanmasına, tutunmasına ve kolonileşmesine yardım edebilir.

Bu olumsuz etkiyi dengelemek üzere kemoterapiye ek olarak “senolitik” bir ilaç kombinasyonu kullanılıyor. Dasatinib ve Quercetin (DQ olarak anılıyor), yaşlanmış fibroblastları hedef alarak temizliyor; böylece NET oluşumu ve DTC’ lerin uyanması önleniyor. Bu yöntem, kemoterapinin hem birincil tümöre etkisini sürdürmesini hem de akciğerde nüksetmesini önlüyor.

Araştırmanın sonuçlarına dayanarak, DQ’nun kemoterapiyle birlikte kullanımını içeren bir Faz II klinik denemenin başlatıldığı belirtiliyor.